T-Lymphozyten (kurz: T-Zellen) sind Zellen unseres Immunsystems und Ausgangspunkt für sogenannte CAR-T-Zellen. Vor allem für unser adaptives Immunsystem spielen sie eine wichtige Rolle. Die Bindung ihrer membranständigen Rezeptoren an ein Antigen führt zur Lyse der Antigen-tragenden Zielzellen. Diese Prinzip macht sich die neue Immuntherapie, genannt CAR-T-Zell-Therapie zu eigen.
Das Prinzip der Therapie mittels CAR-T-Zellen
Für den Kampf gegen Krebs werden bei der CAR-T-Zell-Therapie zunächst dem Patienten T-Zellen entnommen. Diese werden gentechnisch verändert (Transduktion): sie erhalten den CAR (einen chimäre Antigenrezeptoren). Der Begriff „Chimäre“ weist hierbei daraufhin, dass es sich bei diesem Antigenrezeptor quasi um das Monster von Frankenstein handelt. Der Rezeptor wird künstlich erzeugt und ist in drei Bestandteile unterteilbar: der Teil des Rezeptors außerhalb der T-Zelle (die Ektodomäne), der in der Membran verankerte Teil (die Transmembrandomäne) und der in die T-Zell hereinragende Teil (die Endodomäne).
Die Ektodomäne der CAR-T-Zellen
Als Ektodomäne wird die extrazelluläre Domäne des chimären Antigenrezeptors von CAR-T-Zellen beschrieben. Er besteht aus einer Einzelkettenfragmentvariable, kurz scFV (single-chain fragment variable. Diese ist in der Lage die Tumorspezifischen Antigene, kurz TAA (tumor-associated antigens) zu erkennen. Festgehalten wird die scFv durch die Transmembrandomäne.
Die Transmembrandomäne der CAR-T-Zellen
Als Befestigung innerhalb der Membran von CAR-T-Zellen und somit als Verbindungsstück zwischen der Ektodomäne und der Endodomäne dient die Transmembrandomäne. Für sie wird meist die Transmembrandomäne von CD3, CD8, CD28 oder FcεRI verwendet.
Die Endodomäne der CAR-T-Zellen
Die intrazelluläre Domäne des chimären Antigenrezeptors von CAR-T-Zellen wird Endodomäne genannt. Sie besteht aus dem intrazytoplasmatischen Teil von CD8, CD28 oder CD137 und CD3ζ. Charakteristisch für sie ist das Aktivierungsmotiv auf Basis von Immunrezeptortyrosin, kurz ITAM (immune receptor tyrosine-based activation motif). Das ITAM spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen.
CD19 als möglicher Angriffspunkt auf der Krebszelle
Der aus diesen drei Domänen aufgebaute chimäre Antigenrezeptoren ist so konstruiert, dass er gegen ein spezifisches Antigen auf der Oberfläche einer Krebszelle gerichtet ist. So ermöglicht er den CAR-T-Zellen nur ganz bestimmte Zellen (Krebszellen) zu attackieren. Beispielsweise ist CD19 für mögliche Ziele der so entstandenen CAR-T-Zellen zu nennen. Dies liegt daran, dass einige Krebszellen wie im Beispiel der akuten lymphatischen Leukämie (kurz: ALL) ihren Ursprung in B-Zellen haben. Die Krebszellen von ALL-Patienten zeichnen sich daher dadurch aus, dass sie CD19 auf ihrer Oberfläche aufweisen.
Wie kommt der chimäre Antigenrezeptoren in die Zelle?
Standardmäßig wird bisher das CAR-Molekülen mittels In-vitro-Transfektionstechnologie in die T-Zellen eingeschleust. Dies geschieht entweder mittels viraler Vektoren (Retro- oder Slow-Virus) oder mittels nicht-viraler Methoden (Transposon- und mRNA-Elektrotransfektion)
Referenzen:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776630/
https://flexikon.doccheck.com/de/CAR-T-Zell-Therapie
https://www.gesundheitsstadt-berlin.de/erste-car-t-zelltherapien-in-europa-zugelassen-12638/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6794851/
https://www.pexels.com/de-de/foto/medizin-behandlung-tabletten-krauter-50994/
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